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Obésité

1951-5995
Revue francophone pour l'étude de l'obésité
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 ARTICLE VOL 1/2-4 - 2006  - pp.62-68  - doi:10.1007/s11690-006-0012-x
TITRE
Rôle des mutations du récepteur de type 4 aux mélanocortines dans l’obésité humaine

TITLE
Role of the melanocortin-4 receptor mutations in human obesity

RÉSUMÉ

La voie desmélanocortines est une des principales cibles de la leptine au niveau de l’hypothalamus et joue un rôle-clé dans le contrôle de la prise alimentaire. Le récepteur de type 4 aux mélanocortines (MC4R), exprimé principalement au niveau de l’hypothalamus, en est un élément essentiel. Les mutations du gène de MC4R, décrites pour la première fois en 1998, sont rendues responsables d’une forme d’obésité oligogénique à mi-chemin entre les formes monogéniques rares (mutations des gènes de la leptine et de son récepteur, de la proopiomélanocortine et de la proconvertase 1) et les formes polygéniques d’obésité commune. Leur fréquence est de 2-3 % des sujets obèses, plus de 90 mutations différentes ayant été décrites à ce jour (insertion ou délétion, mutations faux-sens avec changement d’acide aminé). Elles sont de transmission autosomique dominante dans la majorité des cas,mais la sévérité de l’obésité au sein des familles est variable en raison du rôle modulateur de l’environnement ou d’autres gènes. Le phénotype des sujets porteurs de mutation de MC4R n’est pas précisé à ce jour en dehors de l’obésité précoce et, récemment, d’une diminution du remodelage osseux. Les conséquences fonctionnelles des mutations sur le métabolisme du récepteur sont multiples (rétention intracytoplasmique du récepteur muté, altération de la réponse aux ligands, altération de l’activité constitutive du récepteur) avec une relation génotype/phénotype. Dans un avenir proche, un traitement spécifique (agonistes de l’(MSH) pour les patients obèses porteurs de mutations de MC4R avec diminution de l’activité mélanocortinergique pourrait être disponible et améliorer leur prise en charge.



ABSTRACT

The adipocyte-secreted hormone, leptin, and its hypothalamic target, the melanocortin system, play a pivotal role in body weight regulation. The melanocortin-4 receptor (MC4R), predominantly expressed in the hypothalamus, is crucial and its activation leads to a decrease in food intake. The MC4R mutations described in human obesity studies since 1998 are responsible for an oligogenic form of obesity lying somewhere between the rare forms of monogenic obesity (mutations in the leptin receptor, leptin, proopiomelanocortin and proconvertase 1 genes) and polygenic obesity. Their frequency is 2-3% in obese populations, with up to 90 different mutations (insertion, deletion and missense) described. They demonstrate autosomal dominant inheritance and vary in severity of the obesity phenotype within families, suggesting the influence of environmental and/or genetic factors. Phenotype expression in MC4R mutation carriers has not been established, except for early-onset obesity and, recently discovered, a decrease in bone resorption parameters. The functional consequences of these mutations are multiple (intracellular retention and impairment of the constitutive activity of receptors and response to ligands) and demonstrate a correlation between genotype and phenotype. In the future, MC4R agonists currently in development could play a specific role in the treatment of MC4R deficiency-linked obesity.



AUTEUR(S)
B. DUBERN, K. CLÉMENT

MOTS-CLÉS
Obésité, Génétique, Récepteur de type 4 aux mélanocortines, Mélanocortines

KEYWORDS
Obesity, Genetics, Melanocortins, Melanocortin-4 receptor

LANGUE DE L'ARTICLE
Français

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